Czy Mikroby są złe? Z technicznego punktu widzenia są ciałami obcymi; przewyższają liczebnie nasze komórki, ale większość z nich jest całkowicie nieszkodliwa, a niektóre są w dodatku krytyczne dla normalnego funkcjonowania naszego organizmu. Nasz mikrobiom zmienia się codziennie, gdy zmieniamy takie rzeczy, jak dieta, leki, stresujemy się i wpływają na nas inne czynniki środowiskowe, ale zacznijmy od początku analizy mikrobiomu i tego, jak elektronika stymulowała badania fizjologiczne i doskonaliła naszą wiedzę na temat anatomii człowieka.
Rys.1. Przykładowe układy wszczepialnej telemetrii z lat '60 XX wieku: a) Oscylator Mackaya b) Jednostka telemetryczna Ko z diodą tunelową
(za W. H. Ko “Early History and Challenges of Implantable Electronics”).
Krótka historia elektroniki wszczepialnej
Wszczepialna elektronika istnieje w medycynie od ponad sześćdziesięciu lat. Jej pierwsze zastosowanie pojawiło się zaledwie kilka lat po wynalezieniu tranzystora i wykorzystaniu sygnałów radiowych z modulacją częstotliwości (FM). W 1959 roku Mackay Noller ze swoimi współpracownikami opracowali i przetestowali nadajniki radiowe, które przekazywały informacje fizjologiczne z ludzkiego organizmu, głównie z przewodu pokarmowego. Wkrótce potem inni badacze włączyli jednostki biotelemetryczne do prowadzonych pomiarów i raportowania informacji o biomie człowieka w różnych jamach ciała bez zakłócania parametrów fizjologicznych. Pierwsza duża generacja wszczepialnej (i połykalnej) biotelemetrii w latach sześćdziesiątych XX wieku dotyczyła układu sercowo-naczyniowego (elektrokardiogram [EKG], ciśnienie krwi i przepływ krwi), układu oddechowego (nasycenie krwi tlenem i temperatura), neurofizjologicznego (aktywność nerwów) i przewodu pokarmowego (ciśnienie, pH i temperatura). Rysunek 1 przedstawia kilka obwodów telemetrycznych z lat 60.
Rys.2. System telemetryczny do pomiaru ciśnienia wewnątrzczaszkowego stosowany do analizy urazów głowy (za T. B. Fryer „The Advantages of Short Range Telemetry though intact skin for Physiological Measurements in both Animals and Man").
Pod koniec lat siedemdziesiątych XX wieku technologia biotelemetryczna rozwijała się z prędkością rakietową z bardziej zaawansowanymi i długoterminowymi zastosowaniami, od rozruszników serca, stymulatorów nerwów, dozowników insuliny, a nawet w zastosowaniach w medycynie sportowej, takich jak monitorowanie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP). Rysunek 2 przedstawia system bez baterii, który wypromieniowuje częstotliwość proporcjonalną do otaczającego go ciśnienia w czaszce. System ten używano do analizy urazów głowy.
Dzisiejszy świat analizy ludzkiego mikrobiomu obejmuje wysoce wyrafinowane urządzenia i technologię elektroniczne, więc przyjrzyjmy się niektórym z najnowszych osiągnięć i aplikacji w tym sektorze.
Technologia MEMS i jej zastosowania w badaniach mikrobiomu
Narząd-na-chipie to stosunkowo nowa technologia wykorzystująca połączenie systemów mikrofluidycznych, biomedycznych systemów mikroelektromechanicznych (lub bioMEMS) i biomateriału dedykowanego do naśladowania i symulacji wielopoziomowych układów narządów na stole laboratoryjnym. Pozwala to na prowadzenie badania in vitro, takiego jak np. testy leków czy badania nad chorobami, przy jednoczesnym opracowywaniu przydatnych wszczepialnych urządzeń wspomagających funkcje organizmu. Funkcje mózgu, wątroby, serca, nerek, płuc i jelit zostały z powodzeniem zrealizowane na takiej platformie chipowej i posiadają szereg różnego rodzaju zintegrowanych rozwiązań elektronicznych.
Wiele urządzeń typu organ-na-chipie zawiera mikroczujniki (lub czujniki MEMS), które pomagają w pomiarze takich parametrów, jak pH, temperatura, ciśnienie, przyspieszenie, wilgotność, dźwięk, wibracje, pole magnetyczne i inne parametry biologiczne lub chemiczne w sygnał elektryczny. Te mikroczujniki prawie zawsze zawierają element mechaniczny (taki jak membrana lub belka wspornikowa) zintegrowany z układami mikroelektronicznymi w bardzo małej obudowie. Generalnie wymagają one pewnego rodzaju przetwarzania sygnału i kalibracji lub kompensacji, aby z nim współpracować. Czujniki pojemnościowe są jedną z najpopularniejszych technik pomiaru stosowanych w urządzeniach MEMS. Generalnie mają bardzo mały zasięg.
Istnieje wiele sposobów przekształcenia zmiennej pojemności w mierzalny sygnał, takich jak oscylator lub mostek. Na rysunku 3 przedstawiono kilka przykładów interfejsów analogowych do jej pomiaru.
Rys 3. Różne metody pomiaru pojemności: A) mostek, B) oraz C) pomiar prądu – asymetryczny i różnicowy, D) pomiar częstotliwości oraz E) pomiar czasu (za P. Regtien, E. Dertien “Sensors for Mechatronics (Second Edition)”.
Wiele cyfrowych czujników MEMS wyposażonych jest zintegrowane wewnątrz urządzenia w interfejsy i zapewnia łatwiejszą komunikację. Posiadają one interfejsy, takie jak wyjścia analogowe, cyfrowe TTL lub magistrale szeregowa, takie jak I²C czy SPI. Niezależnie od tego, czy jest używana w urządzeniu do implantacji, na chipie, czy w innych gałęziach przemysłu niemedycznego, technologia i MEMS wciąż się rozwijają. Obecnie doskonalimy nasze możliwości wytwarzania i elektromechanicznej obróbki mikro-maszyn w skali mikroskopowej. Wiele urządzeń MEMS, takich jak czujniki przepływu, temperatury, wilgotności i ruchu, można znaleźć na stronach Arrow Electronics.
Wyzwania związane z wszczepieniem elektroniki i projektowaniem bioelektromechaniki
Istnieje wiele problemów, związanych z wszczepieniem lub połączeniem urządzenia elektronicznego z ludzkim ciałem, w tym minimalizacja rozmiaru, wagi i zużycia energii przy jednoczesnej ochronie obwodów elektrycznych przed trudnym i wilgotnym środowiskiem. A przede wszystkim urządzenie musi być bezpieczne dla pacjenta i wysoce niezawodne.
Zacznijmy od rozmiaru. Jak zaprojektować coś tak małego, jak to tylko możliwe, bez poświęcania parametrów? Pomaga stworzyć proces projektowania, który pozwala inżynierom mechanikom i elektronikom na bardzo ścisłą współpracę przy optymalizacji pakietu i układu mechanicznego. Systemy CAD posunęły się naprzód skokowo w stosunku do historycznych metodologii projektowania, umożliwiając pełną wizualizację produktu, jeszcze przed wyprodukowaniem jakiegokolwiek sprzętu.
Niezawodność też jest ważna. Wiele wszczepianych urządzeń czy systemów bioMEMS jest hermetycznie uszczelnionych w procesie zwanym zalewaniem, który tworzy utwardzoną barierę między komponentami a obudową. W zależności od klasyfikacji urządzenia medycznego (implanty należą na ogół do klasy III, najwyższej klasy ryzyka), niektóre normy IEC będą wymagały przetestowania go pod kątem bardzo rygorystycznych protokołów bezpieczeństwa i będą wymagać funkcji zapasowych i nadmiarowości (redundancji).
I wreszcie - optymalizacja zasilania (szczególnie w przypadku urządzeń do implantacji) - jest to nieustanną walka inżynierów z fizką. W filmach s-f można implantować człowiekowi reaktor, do zasilania niemalże dowolnych systemów czy zbroi. Niestety w rzeczywistości trzeba korzystać z małych ogniw, superkondensatorów czy technik zbierania energii z otoczenia oraz wysoce zoptymalizowanych komponentów o niskim poborze mocy. Zbieranie energii in vivo (IVEH) to najnowszy obszar badań, który wykorzystuje efekty piezoelektryczne i tryboelektryczne, potencjały komórkowe, komórki biopaliwowe i światło, aby zapewnić ciągłe źródło energii dla baterii czy kondensatorów. W 2014 roku zespół badawczy z Korei opracował rozrusznik serca, który jest całkowicie zasilany elastycznym materiałem piezoelektrycznym, zwanym „nanogeneratorem”. Rysunek 4 przedstawia zasadę zasilania tego stymulatora.
Rys.4. Rozrusznik serca wykrzystujący energię elektryczną uzyskaną z elastycznego generatora piezoelektrycznego (za G.-T. Hwang et al. “Self-powered cardiac pacemaker enabled by flexible single crystalline PMN-PT piezoelectric energy harvester”).
Przykłady produktów do implantacji, mikrobiomu na chipie i produktów bioMEMS
Istnieje szereg praktycznych implementacji technologii opisanych powyżej. Przyjrzyjmy się kilku przykładom tego rodzaju urządzeń, jakie zostały już z powodzeniem wprowadzone do medycyny.
Francuska firma Biomillenia, w połączeniu z platformą bioinformatyczną do analizy mikroorganizmów QIAGEN, opracowała platformę mikroprzepływową opartą na kroplach, która służy do hodowli i analizy drobnoustrojów i gatunków bakterii. Ich platforma może zbadać do 100 milionów drobnoustrojów w ciągu trzech dni, podczas gdy korzystając z metod tradycyjnych zajęłyby to do trzech lat, wymagając analizy o wiele większej objętości.
Na Uniwersytecie Tufts, Fiorenzo Omenetto badał, jak używać jedwabiu z matrycą LED jako rozpuszczalnego, wszczepialnego urządzenia do wskazywania stężenia biomarkerów, takich jak insulina, we krwi. Chodzi o to, aby jedwab utrzymywał matrycę układów eleketronicznych na miejscu, a następnie używał przeciwciał lub enzymów do wykrywania biomarkerów lub markerów chorób. Finalnie jedwab rozpuszczałby się, pozostawiając krzemowe pozostałości do wchłonięcia się bez konieczności operacyjnego usuwania.
Rys.5. Układ CardioMEMS firmy Abbott do proaktywnego monitorowania ciśnienia krwi
Rys.6. Mikromacierz firmy Biolinq, która monitoruje poziom glukozy we krwi.
System HF CardioMEMS (przedstawiony na rysunku 5) firmy Abbott to wszczepialne urządzenie wykorzystujące technologię MEMS, które proaktywnie monitoruje ciśnienie krwi i bezprzewodowo przesyła dane do jednostki bazowej w celu odczytu danych z pacjenta. Pozwala to na zmniejszenie liczby zawałów serca i szybkie wykrywanie problemów, zanim jeszcze pojawią się pierwsze ich objawy. Otwiera również możliwości telemedycyny i personalizacji planów leczenia pacjentów na podstawie pomiarów wykonywanych przez urządzenie.
Firma Biolinq wdrożyła urządzenie z mikromacierzą (patrz rysunek 6), które ocenia poziom glukozy i jej trendy oraz informuje, jaka dieta i ćwiczenia w najlepiej wpłyną na jej poziom we krwi. Wszystko w plastrze wielkości małej monety. Zawiera on układ czujników, baterię i płytkę drukowaną, która bezprzewodowo przesyła informacje do aplikacji mobilnej.
Firma Innovative Sensor Technology (iST) opracowała bioczujniki używane do pomiaru stężenia glukozy, mleczanu, glutaminy i glutaminianu przy użyciu różnych elektrod, które wykrywają prąd o wartości zaledwie 20 pA.
Sensera, firma specjalizująca się w rozwiązaniach z zakresu czujników IoT i mikrofabrykacji, opracowała komercyjnie opłacalną diagnostykę typu lab-na-chipie i narząd-na-chipie, wykorzystującą opatentowane technologie mikrosensorów i system mikrofluidyczny. Rysunek 7 przedstawia przykład mikroczujników używanych w aplikacji typu narząd-na-chipie. Arrow Electronics oferuje wiele produktów Sensera zakresu systemów MEMS oraz IoT.
Rys.7. Mikrosensor firmy Sensera wykorzystany w systemie typu narząd-na-chipie.
Jak nauki medyczne będą wyglądać za dziesięć lat? Żyjemy w erze science fiction, która staje się rzeczywistością i ekscytujące jest myślenie o tym, jak aplikacje bioMEMS i analityki na chipie będą się nadal rozwijać i przesuwać granice tego, jak możemy mierzyć i analizować działanie ludzkiego organizmu.
Źródło: https://www.arrow.com/en/research-and-events/articles/recent-advances-in-implantable-and-biomems-electronics?utm_source=elektroda
